Nöromüsküler Hastalıklar

Nöromüsküler Hastalıklar

Nöromüsküler hastalıklar periferik sinir sistemi hastalıklarıdır. (Periferik sinir sistemiyle ilgili açıklamayı Nöroloji bölümünde bulabilirsiniz. ) Nöromüsküler hastalıklar arasında omurilikte bulunan, beyinden gelen hareketle ilgili sinyalleri sinir uçlarına ileten ve omuriliğin önünde yer aldıkları için ön boynuz adıyla anılan bölümdeki hücrelerin hastalıkları ön boynuz hastalıkları olarak adlandırılır. Ön boynuzdan sinir kökleri çıkar. Sinir kökü hastalığına en sık neden olan durum bel fıtıklarıdır.

Nihayet, köklerden sinir uçları çıkar. Sinir uçlarının hastalıklarına nöropati denir. Sinir uçları hem hareket (motor) hem de duyu ile ilgili lifleri içerdiğinden nöropatilerde kas güçsüzlüğü ve duyu bozukluğu olabilir. Beyinden gelen hareket emirlerinin sinir uçları aracılığı ile ulaşması gereken son nokta olan kaslarla, sinir arasındaki bölüme sinir-kas kavşağı denir. Bu bölümü en sık etkileyen hastalık ise Myastenia Gravis’tir. Son olarak, güçsüzlük ve erimeyle giden kas hastalıkları da nöromüsküler hastalıkların inceleme alanına girer. Kasların hastalıklarına miyopati denir.

Motor Nöron Hastalığı

 

Giriş ve Epidemiyoloji

Amiyotrofik Lateral Skleroz (ALS), diğer adıyla motor nöron hastalığı (MNH) primer motor korteks, beyinsapı ve medulla spinalisteki motor nöronların dejenerasyonuyla kendini gösteren ilerleyici, ölümcül bir hastalıktır. Kortikospinal yollar, beyinsapı ve spinal motor nöronların tümünün tutulumu klinik tabloyu ve prognozu belirlemekle birlikte,  özellikle ölüme neden olan spinal motor nöronların dejenerasyonu sonucu solunum kaslarının tutulmasıdır. Birçok Avrupa ve Kuzey Amerika çalışmasında ALS’nin insidensi 1.4/100 000 olarak bildirilirken, prevalansı ise  4-6/100 000’dır.

Yaklaşık %15’ne frontotemporal demans eşlik eder. Dünyada 90-100 bin, Türkiye’de ise 6000-8000 ALS hastası olduğu düşünülmektedir. Nedeni bilinmemekle birlikte, Doğu Pasifikte Guam Adasında, Japonya’da Kii Yarımadasında ve Yeni Gine’de Batı Papua gibi bazı coğrafi bölgelerde insidens ve prevalansının dünyanın diğer bölgelerine göre daha yüksek olduğu bildirilmektedir. ALS nin insidensi yaşla artar; 40 yaştan önce düşük, 75  yaş civarında ise en yüksektir. Erkekler kadınlardan daha çok etkilenir. Bulber başlangıçlı ALS yaşlı hastalarda, özellikle de kadınlarda daha sıktır. Sporadik ALS’nin birçok çalışmada ortalama başlangıç yaşı 60-65 arasında değişmektedir, ailevi olanda ise ortalama başlangıç yaşı bundan bir dekad öncedir. Çok nadir olarak 2 ve 3. dekadda da görülebilir.

Sporadik ALS’de erkek/kadın oranı 1.5/1 iken, ailevi ALS’de bu oran 1/1 dir. Ailevi olgular tüm hasta grubunun %10’nu oluşturur. Ailevi ALS hastalarında tanımlanan ilk gen 21. kromozomda bulunan superoksit dismutaz 1 (SOD1) genidir. SOD1, tüm ailevi olguların yaklaşık % 5’inden sorumludur.  Yıllar içinde yapılan çalışmalar C9ORF72 genindeki GGGGCC (G4C2) heksanükleotid expansiyonunun, tüm ailevi ALS’lerin %40 ‘dan sorumlu olduğunu göstermiştir. Bu gene ait mutasyon ayrıca, sporadik ALS olgularının %10’da da görülmekte olup, frontotemporal demans  (FTD) olgularının da çoğundan sorumludur.  Ailevi ve sporadik olgular arasında, klinik tablo ve nöropatolojik bulgular açısından belirgin farklar gözlenmemektedir.

Ailevi ve sporadik ALS’de görülen motor nöron dejenerasyonunun ortak moleküler mekanizmayı paylaştığı düşünülmektedir. Bu nedenle genetik çalışmalar sayesinde oluşturulan transgenik hayvan modelleri hastalığın etyopatogenezinin anlaşılabilmesine ve tedavi perspektiflerinin oluşturulabilmesine katkıda bulunacaktır.

Bazı faktörlerin ALS oluşumunda etkili olduğu ileri sürülmüştür. Bunların arasında travma, egzersiz, diyet, E vitamini alımı, şehirde yaşamak, alkol tüketimi, sigara içmek, deri ve elektrikle ilintili sanayi alanlarında çalışmak sayılabilir. Geçirilmiş poliomiyelit gibi viral infeksiyonların etken olabileceği öne sürülse de kesin kanıt bulunamamıştır. Bazı meslek gruplarında ALS’ye rastlanma oranının yüksek olabileceği gözlenmiştir. Örneğin Birinci Körfez Savaşında (Ağustos 1990-Temmuz 1991) görev yapan Amerikan Ordusu askerleri arasında yapılan bir araştırmada ALS’ye rastlanma oranı oldukça yüksek bulunmuş, ardından askeri personelin araştırma grubunu oluşturduğu prospektif çalışmada da bu meslek grubunda ALS’den ölüm riskinin yüksek olduğu saptanmıştır.

Çalışmalara göre sağ kalım süresi ALS semptomlarının başlamasından itibaren ortalama 2.5-3.5 yıldır. Semptomların başlama bölgesinin prognozu belirlemede önemli bir faktör olduğu da söylenmiştir.  Buna göre başlangıçta bulber bölgeye ait semptomları olan hastaların sağ kalım süresi, ekstremite tutulumu olanlara göre daha kısadır ve bulber başlangıç hastaların %20-30 da görülür.

 

Klinik Özellikler ve Tanı

1. Tanı kriterleri

Üst ve alt motor nöron tutulumu bulgularının birlikte bulunması ALS’nin klinik özelliğidir. Klinik fenotipler Tablo 1 de gösterilmiştir. Çağımızda teknolojinin sunduğu birçok olanağa rağmen ALS tanısının klinik ve kliniği destekleyen elektrofizyolojik bulguların bir araya gelmesiyle mümkün olduğunu söylemek yanlış değildir. İyi bir klinisyen hastalık öyküsü ve nörolojik muayeneyle hastalığın tanısını koyabilir. Elektromiyografinin (EMG) de yine hastalık öyküsü ve klinik muayene ışığında yapılması son derece önemlidir. EMG’de kronik motor akson kaybını gösteren büyük, polifazik motor ünitlerin yanı sıra, istirahatte görülen fibrilasyon ve pozitif diken gibi taze denervasyonun kanıtı olan spontan aktivite potansiyelleri tanıyı destekler.

Ayırıcı tanıda yer alan diğer hastalıklar için gerekli laboratuvar yöntemlerine başvurulması da gereklidir. Bunlardan ilerde söz edilecektir. İlk kez 1990 da ALS için tanı kriterleri oluşturulmuştur. El Escorial Kriterleri (Madrid yakınlarında toplantının yapıldığı yere atfen) adı verilen bu kriterlere son hali 2000 yılında verilmiştir (Tablo 2). Hastaları El Escorial Kriterlerinde yer alan kategorilere göre değerlendirmek, günlük klinik uygulamada pratik olmasa bile, daha çok çalışma ve araştırmalar için bir fikir birliği sağlanması açısından önemlidir. Son yıllarda yine elektrofizyolojik verilerle birlikte klinik özellikleri birleştiren Awaji Kriterleri de kullanılmaktadır. Awaji Kriterlerinin daha erken tanıya el verdiği kabul edilmektedir.

Klinik fenotip	Üst motor nöron	Alt motor nöron	Diğer özellikler
Klasik ALS	Bulber, üst ekstremite, alt ekstremite	Bulber, üst ekstremite, alt ekstremite	FTD eşlik edebilir, başlangıç bulber ya da ekstremitelerden olabilir *Tablo bazen FTD ile başlayabilir
Progressif lateral skleroz (PLS)	Bulber, üst ekstremite, alt ekstremite	Olmaz/çok hafif	Kognitif tutulum eşlik edebilir
Progressif müskuler atrofi (PMA)	Çok hafif/otopside görülür	Daha çok alt ekstremite	Kognitif tutulum eşlik edebilir
Psödopolinevritik ALS		Üst ve alt ekstremite	Zaaf distal ağırlıklıdır
“Flail arm”	Alt ekstremite	Üst ekstremite	Simetrik ve proksimal ağırlıklı zaaf, daha sonsa bulber tutulum eklenebilir
Düşük Baş sendromu		Boyun zaafı	Miyastenia Gravis ve miyozitle karışabilir

Tablo 1: Swinnen B, Robberecht W’ dan değiştirilerek alınmıştır (2014 )

 

 

Tablo 2. Gözden geçirilmiş El Escorial tanı kriterleri (Brooks ve ark., 2000)

___________________________________________________________________

ALS tanısı için gerekli olanlar:

A:1 Klinik, elektrofizyolojik veya histopatolojik olarak alt motor nöron tutulumunun kanıtlanması

A:2 Klinik muayene ile üst motor nöron tutulumunun kanıtlanması

A:3 Öykü veya muayene ile belirti ve bulguların bir vücut bölgesi içinde ya da diğer bölgelere ilerleyici özellikte yayılması

 

Olmaması gerekenler:

B:1 Alt motor nöron ve/veya üst motor nöron tutulumunu açıklayabilecek başka bir hastalığı telkin eden elektrofizyolojik ve histopatolojik veriler

B:2 Var olan  klinik ve elektrofizyolojik bulguları görüntüleme yöntemleriyle açıklayabilecek veriler

 

Bu ilkeler çerçevesinde;

Kesin ALS

• Üç bölgede üst ve alt motor nöron bulguları

 

Olası ALS

• İki bölgede üst ve alt motor nöron bulgularıyla birlikte en azından bazı üst motor nöron tutulumu bulgularının alt motor nöron tutulumu bulgularının daha üstünde yer alması

 

Olası ALS-Laboratuvar destekli

• Bir ya da birden çok üst motor nöron tutulumu bulgusu ve EMG ile en az iki bölgede alt motor nöron bulgusuna rastlanması

 

Mümkün ALS

• Bir bölgede üst ve alt motor nöron bulgularının birlikte olması,
• İki ya da daha çok bölgede üst motor nöron bulgularının olması veya
• Üst motor nöron bulgularının alt motor nöron bulgularının üstünde yer almaksızın, iki bölgede üst ve alt motor nöron bulgularının olması

___________________________________________________________________________

 

 

1. Belirti ve Bulgular

ALS’li hastaların bir bölümünde yakınma ve belirtiler bulber bölgeden, diğer bir bölümünde ise taraflardan başlar.

Bir çok hastada ilk göze çarpan lokal zaaf ve atrofidir. Hastalığın başlangıcında bazı hastalar özellikle gece belirgin olan kramplardan yakınır. Kramplara fasikülasyonlar da eşlik edebilir. Fasikülasyonlar tek ya da birkaç kas grubuna lokalize olabileceği gibi tek bir ekstremiteyi etkileyebilir, tüm vücuda yayılabilir. Bulber başlangıçlı hastalarda ilk yakınma genellikle dizartridir, daha nadir olarak da disfajidir. Bulber tutulumda alt fasyal zaafın da katkıda bulunduğu nazone bir konuşma ve spastik dizartri karışımının, yani alt ve üst motor nöron tutulumunun bulguları göze çarpar.

Hastanın ilk fark ettiği ve dile getirdiği yakınma ‘ses değişikliği’ dir. Bu tabloya aynı anda başlayan taraf zaafı eşlik edebileceği gibi, bulber belirti ve bulguların başlamasından aylar sonra da ortaya çıkabilir. Dilde zaaf ve atrofi, özellikle dil ağız içindeyken gözlenmesi uygun olan fasikülasyonların varlığı, boyun fleksiyon zaafı tanı koydurucudur. Orbikülaris oris zaafına bağlı ağız kapama güçlüğü, yumuşak damak fonasyonla iyi kalkmasa bile farenks refleksinin kaybolmaması genellikle sık görülen belirtilerdir. Ayrıca çene refleksinin varlığı da araştırılmalıdır. Solunum kaslarının tutulumu bulber başlangıçlı ALS’ de değişkendir. Üstte sözü edilen alt fasyal tutulumun sonucu olarak ağız kapamadaki zaaf nedeniyle hastaların vital kapasitelerinin (solunum fonksiyon testi)  değerlendirilmesi sağlıklı bir şekilde yapılamayabilir.

 

Taraflardan başlayan ALS’ de adından da anlaşılacağı gibi kol ya da bacaklarda, genellikle asimetrik olan zaaf ve atrofi ortaya çıkar. Zaman içinde kranyal sinir tutulumu da tabloya eklenir. Hastaların %10-15 kadarı hastalığın son evresine kadar bir miktar dizartri ve disfajileri olsa da konuşma yetilerini kaybetmezler. Buna karşılık erken evrede solunum yetmezliği gelişen hastalar da görülebilir. Bazı hastalar uzun bir süre, tanı açısından zorluk yaratabilecek, üst motor nöron bulguları olmaksızın sadece taraf zaafı ve atrofiyle kendini gösteren klinik özellikler sergileyebilirler (psödo-polinevritik form). Bu durumda en iyi tutum ayırıcı tanıda yer alan hastalıkları dışladıktan sonra klinik izlemdir.

 

Primer lateral skleroz (PLS) ilerleyici üst motor nöron tutulumuyla giden bir tablodur. Bu tür bir klinik formda başlayabilen ALS tabloları olabileceğinden tanı açısından şaşırtıcı olabilir. Genel eğilim 3 yıl PLS tablosuyla giden durumda bu tanıda karar kılmaktır. PLS’nin prognozu ALS ye göre çok daha iyidir.

 

ALS’de okülomotor tutulum, sfinkter kusuru, otonomik ve duysal belirtiler genellikle görülmez. Kognitif tutulum hastalığın başlangıcında rastlanan bir özellik olmamasına rağmen ALS-demans sendromunda (tüm ALS hastalarının %5’i) demans önde giden bir bulgudur.

 

1. Ayırıcı Tanı

ALS’nin ayırıcı tanısında yer alan başlıca klinik tablo ve sendromlar Tablo 3’de yer almaktadır.

 

Tablo 3.  ALS’nin ayırıcı tanısında yer alan klinik tablo ve sendromlar

 

     Klinik tablo/sendrom                                 Bulgular/ayırıcı tanı

___________________________________________________________________________

 

Kafa tabanı-Kranyoservikal                      Bulber tutulum+uzun traktus bulguları

bileşke lezyonları                                        (MR ve/veya BT ile ayırıcı tanı yapılır)

 

Servikal  miyelopati                                   İlerleyici zaaf+asimetrik AMN bulguları

(Radiküler tipte ağrı, bulber tutulum yoktur

MR da spinal+ kök basısı bulguları olur-en çok bu tablo ile karışır)

 

Sirengomiyeli                                              ÜMN+AMN bulguları

(Spinal MR’la tanı konur, ALS’den ayrılır)

 

İnklüzyon cisim miyoziti                            İlerleyici zaaf+bulber bulgular+solunum kaslarının tutulumuna bağlı solunum yetmezliği

(EMG+kas biyopsisiyle ayırıcı tanı yapılır)

 

Kramp/fasikülasyon/miyokimi                 Kramplar, bazı durumlarda zaafın da eşlik ettiği fasikülasyon ve kasılmalar , Isaac’s Sendromu

sendromları                                                    (EMG ve VGKC antikorları ile tanı konur)

 

 

Multifokal motor nöropati                         Fokal asimetrik başlar, sadece AMN bulguları (EMG de motor sinirlerde ileti bloğu, IVIg ile tedaviye yanıt verir)

 

Kennedy Hastalığı                                  Erkekleri tutar, yavaş ilerleyici bulber+taraf zaafı (Aile öyküsü + hafif duysal nöropati+genetik test-CAG tekrar artışı- ile tanı konur)

(X’e bağlı bulbo-spinal atrofi)

 

 

Kısaltmalar: ÜMN üst motor nöron, AMN alt motor nöron, MR manyetik rezonans, VGKC voltaja bağlı potasyum kanalı.

 

Tablo 3’de belirtilen hastalıklar dışında yer alan, ALS’yi taklit edebilecek ya da ALS ile karışabilecek, daha nadir olarak gündeme gelen fakat literatürde yer alan bazı klinik tablolardan da söz etmek gerekmektedir. İnfeksiyona ya da başka etyolojik faktörlere bağlı bu hastalıklardan bazıları ilaçla tedaviye cevap verdiği için hastanın klinik tutulumuna, laboratuvar bulgularına göre ayırıcı tanıda yer almalıdır.  Bunlardan başlıcaları HTLV1 miyelopatisi, HIV infeksiyonu, poliomiyelit, Lyme hastalığı ve kansere bağlı durumlardır. HTLV1 miyelopatisinde bilindiği gibi yavaş ilerleyici, sfinkter kusurunun da eşlik ettiği spastik paraparezi ortaya çıkmaktadır.

Nadir olarak ALS’ye benzer bir tabloya neden olduğu da yazılmıştır. Bu tabloda dil ve taraflarda fasikülasyon ve atrofi, piramidal sendrom, EMG’de de yaygın denervasyon bulguları bulunur. Sfinkter kusurunun da eşlik ettiği bu klinik özelliklere sahip 2 hastada yapılan otopside ALS ye özgü histopatolojik bulgulardan çok inflamasyona rastlanmıştır. ALS ile arasında ilişki kurulan diğer infeksiyöz durum HIV ile olandır. HIV infeksiyonu ve ALS sendromu olan bir hastanın anti-viral tedaviye cevap verdiği görülmüştür. Buna rağmen HIV’in ALS’ye benzer tablolarda patojenik faktör olduğunu söylemek için elde kanıt yoktur.

Bununla birlikte HIV infeksiyonu açısından risk grubunda olan ALS’li hastalarda HIV serolojisine bakılmalıdır. Polio infeksiyonu aşısına rağmen halen dünyada en sık rastlanan motor nöron hastalığıdır. Poliodan yıllar sonra ortaya çıkan, stabil giden ön boynuz hastalığının kötüleşmesiyle karakterize post-polio sendromu ALS ile karışabilir. Hastanın öz geçmişindeki polio öyküsü,  çok yavaş progresyon, ayrıca ÜMN bulgularının bulunmayışı ile ALS den ayrılır. Lyme hastalığının ilerleyici motor nöron hastalığına yol açtığı bildirilmiştir. Bir olgu sunumu şeklinde sunulan tipik ALS tablosu gösteren hastanın laboratuvar bulguları çok fazla desteklemese de (BOS proteini normal, hücre yok, sadece oligoklonal bantlarda pozitiflik) Lyme hastalığı açısından endemik bir bölgede yaşadığı için Lyme’a özgü antibiyotik tedavisiyle tamamıyla düzeldiği bildirilmiştir.

ALS’yi taklit edebilecek diğer tablolar paraneoplastik sendromlardır. Bazı hastalarda anti-nöronal antikorların varlığı da gösterilmiştir. Bunun dışında Hodgkin ve non-Hodgkin lenfoma, makroglobulinemi, miyelom ve POEMS’le de birlikte bulunabileceğini gösteren olgu bildirimleri vardır. Kanser varlığının ALS’nin ortaya çıkmasında etyolojik faktör olabileceğini kanıtlayan kesin bulgular olmasa da,  kansere yönelik tedaviyle gerileyebilen ALS benzeri tablolar olduğundan, bu durum göz önünde bulundurulmalıdır.

 

 

1. Tanı Yöntemleri

ALS için özgün bir tanı yöntemi ya da laboratuvar testi yoktur. Genel olarak klinisyen ayırıcı tanıda yer alan, ALS sendromuna yol açabilecek, özellikle de tedavi edilebilecek hastalıkların ortaya konması için gerekli olan testleri istemelidir. Elektrofizyolojik testler (sinir ileti çalışmaları ve iğne EMG’si) yine de en önemli araştırma yöntemidir. Rutinde istenen kan testleri (tam kan sayımı, sedimentasyon, CPK, elektrolit ve karaciğer enzimleri gibi) ve kranyal ya da spinal MR dışında klinik tabloya göre diğer başka testler de istenebilir (ayrıntısı Tablo 4’ de verilmiştir).

 

Tablo 4. Rutin incelemeler dışında, klinik tabloya göre istenebilecek testler

1-       Kas biyopsisi

2-       B12-Folat

3-       Kan gazları

4-       Protein elektroforezi, immunfiksasyon yöntemiyle serum immunelektroforezi

5-       Anti-nöronal antikorlar

6-       Ant-gangliozid antikorları (IgM GM1)

7-       Tümör belirteçleri

8-       Toksinler içim kan ve/veya idrar tahlili (kurşun, manganez)

9-       HIV, HTLV1 serolojisi

10-    Lyme hastalığı serolojisi

11-    Heksozaminidaz düzeyi

12-    Genetik test (SOD1, TARDBP, FUS,VCP,  , SSTm1, OPTN, PFN1, UBQLN2)

 

  

Tedavi Yaklaşımları

ALS’nin bugün için geçerli tedavisi yoktur. Hastalığın etyopatogenezini aydınlatmaya yönelik birçok araştırma var olmasına rağmen, yapılan çalışmalar hastalığı “iyileştirme” yönünde olumlu sonuç vermemiştir. Günümüzde üstünde yoğunlaşılan tedavi yaklaşımlarının bir bölümü mutant SOD1’in neden olduğu motor nöron dejenerasyonunun oluş mekanizmasını model almıştır. SOD1 transgenik fareler üzerinde çalışmalar başladıktan sonra, günümüze dek, ayrıca tanımlanan ALS genlerinden TARDBP, FUS, UBQLN2, VAPB için de fare modelleri geliştirilmiştir.  Bir bölüm çalışma da motor nöron dejeneresansına (üst ve alt motor nöron) kadar geçen süreçteki etapları tek tek gözden geçirip, bu aşamalara müdahale etmeyi amaçlamaktadır.

Ayrıca direkt olarak motor nöronu korumayı hedefleyen çalışmalar da vardır. Nöronal inklüzyonlar, mitokondriyal disfonksiyon, mikroglia aktivasyonu gibi hastalık sürecinde ortaya çıktığı kanıtlanan patolojik mekanizmalara yönelik  çalışmaların varlığı da bilinmektedir. ALS tedavisi için, etkisi kısıtlı da olsa, geçerli olduğu bilinen Riluzole motor nöron ölümüne neden olduğu kanıtlanan eksitotoksisite teorisi sonucunda geliştirilmiştir. Riluzole sodyum ve yüksek-voltajlı kalsiyum kanal blokajı yanında glutamat reseptör blokajı yaparak etkisini göstermektedir. Yaşam süresini 2-3 ay uzattığı,  özellikle bulber başlangıçlı ve başlangıç yaşı erken olanlarda daha etkili olduğu bilinmektedir.

İyi tolere edilebilen, sadece karaciğer fonksiyon testlerinin takibini gerektiren bir ajandır. Son yıllarda adından söz ettiren ve 2017 yılında FDA onayını almış Edaravone ise ümit vaad eden bir ilaç olarak sunulmasına rağmen, kısa bir çalışma sonucunda (6 ay), etkinliği küçük bir grup hastada gösterilmiştir. Etkisini Riluzole gibi oksidatif stresi azaltarak yapmaktadır. İntraveöz yoldan 28 günlük bir siklüste üst üste 14 ila 10 gün uygulanması pratik açıdan zorluklar yaratmaktadır.  Öteden beri nörodejeneratif hastalıklar için söz konusu edilen kök hücre tedavisi son yıllarda ALS için de adından oldukça söz ettirmektedir. Hastalara uygulanabilmesi için daha çok araştırma ve çalışma yapılması gerekmektedir.

Embriyonik kök hücreler in vitro olarak motor nöron benzeri hücrelere dönüşmektedir. Bu çalışmalar hayvan deneyi düzeyinde olumlu sonuçlar verse de insanlara uygulamak ve  olumlu sonuçlarını görmek için zamana ihtiyaç vardır. Daha çok kemik iliği gibi nöral dokuya da dönüşme yeteneği olan multipotent projenitör hücrelerin kullanıldığı çalışmalar gelecek vaat edebilir. Diafram kasının denervasyonu solunum yetmezliğine yol açan başlıca etkenlerden biri olduğu savından hareketle hayata geçirilen “diafram pili” uygulaması  başarısızlıkla sonuçlanmış, ALS’de yaşam süresini uzatmadığı sonucuna varılmıştır (2016).

Süregiden deneysel tedavi çalışmalarından bazıları şunlardır: Arimoclomol (“heat shock” protein endükleyicisi-hücre koruyucu olabilir), gen tedavisi (adenovirüs aracılı hayvan çalışmalarının olumlu sonuçlar vermesiyle insan çalışmaları başlatılmıştır, bir diğer gen tedavisi, “antisense oligonükleotid”ler aracılığıyla mRNA’yı etkileyerek SOD1 ve C9ORF72 mutasyonlu hastalara uygulanma aşamasındadır), Tamoxifen (çalışma sonlandı, etkinliği bilinmiyor), Tocilizumab (ilk sonuçların olumlu olduğu bildirildi), Lityum (daha önce çalışması yapıldı, başarısız olduğu söylenmesine rağmen hasta grubunun özellikleri yeniden gözden geçirilerek tekrar denenecek).

 

ALS’de Bakım

ALS’de göz kasları hariç hemen tüm istemli kasları tutan ve atrofiye yol açan bu kötü prognozlu, ağır kas hastalığın henüz tedavi olanağı bulunmadığından bakım (management) büyük önem taşımaktadır. ALS’nin eğer yardımcı solunum araçları kullanılmazsa, ortalama 3-4 yıl içinde ölüme götürdüğü bilinmektedir.

 

Hastaya Tanıyı bildirmek 

Ciddi bir sorundur,  çok kötü bir prognoza sahip olan böyle bir hastalığı, o hastalığı taşıyan kimseye açıklamanın doğru olup olmadığı tartışmalıdır. Bu sorunun cevabı, toplumların kültürel özelliklerine göre değişmektedir. Birçok batı ülkesinde hastalıkla ilgili gerçekler hastaya açıklanmaktadır. Bu, olağan ve beklenen bir davranışken, bizim ülkemizde ise hastalar çoğunlukla böyle bir gerçekle yüzleşmeye hazırlıklı olmayabilmektedir. Ülkemizde, nörologlar hastaya genellikle söz konusu hastalığın ciddi  olduğunu, uzun sürebileceğini söylemekte, ancak birkaç yıl içinde öldürücü olabileceğini genellikle açıklamamaktadır. Bunu uygun bir dille aile bireylerine söylemeyi tercih etmekteyiz.

 

Bakım İlkeleri

ALS hastasının gerektiği gibi bakımı, her şeyden önce bu konuda ciddi bir deneyimin varlığını ve mültidisipliner yaklaşımı gerektirmektedir.  Hastalık semptomlarının kontrolü, solunum ve beslenme yetersizliği ile baş edebilmek, palyatif bakım, öncelikli direktifler (advance directive), ötenazi, profesyonel ev vizitleri ve  bakımevi (hospice) konuları bu bölümde  ayrı ayrı işlenecektir. Başlangıçta şunu belirtmek çok yerinde olur: ALS hastasının bakımı ancak birçok disiplinden profesyonelin  bir yapılanma içinde, birlikte hareket etmesiyle gerçekleştirilebilir. Bu çok yönlü bakımın sadece nörolog tarafından yürütülmesi düşünülemez.

Nörolog, ekibin tanı koyan, var olan ilaç tedavisini düzenleyecek ve ekibe öncülük edecek kişi olabilir. Bakım ekibinde tıbbın değişik disiplinlerinden elemanlar yer alır. Bunları hemşire, fizyoterapist, ortopedist, diyetisyen, sosyal hizmet uzmanı, solunum terapisti, konuşma terapisti, psikolog olarak sıralayabiliriz. Gelişmiş ülkelerde ALS hastaları tüm bu disiplinlerden bir araya gelen uzman kişiler tarafından birlikte görülmekte ve izlenmektedir.

Böyle bir bakımı gerçekleştirmek ancak iyi bir organizasyonla mümkün olabilir. Tabii, en ideal yapılanma, multidisipliner hizmet veren bir hastanenin kurulması ile gerçekleştirilebilir. Bunun örnekleri batı ülkelerinde bulunmaktadır. Böylece bir ALS hastası için ihtiyaç duyulacak nörolog, solunum terapisti, konuşma terapisti,  fizyoterapist, meşguliyet terapisti, palyatif bakım uzmanı, diyetisyen bir arada bulunmaktadır. Eğer bakımda rol alacak uzman kişiler ayrı, hele birbirinden coğrafi olarak uzak departmanlarda yer alıyorlarsa, onlardan yararlanmak hasta için hiç de kolay değildir. Bizim ülkemizde böyle bir organizasyon ve yapılanma yoktur. Tüm ihtiyaçları karşılayacak merkezler de mevcut değildir.

 

ALS hastası hastalığın ileri aşamalarında başlıca iki sorunla karşılaşır:

1) Solunum, 2) Beslenme yetersizliği;

 

Solunum

Solunum kasları ve diyafram zayıfladığı zaman hastada sabahları başağrıları, iştahsızlık, uyku düzensizliği, halsizlik, letarji gibi belirtiler baş gösterir. Diyafram zayıflayınca özellikle yatar durumda solunum yetersizliği ortaya çıkar. Böyle bir durumda solunum terapisti spirometre ile solunum ölçümleri yapmalıdır. Vital kapasitenin düştüğü tespit edilince, hastaya bir solunum aleti ile ağız ve burundan maske ile hava verme gereği ortaya çıkar.

Bu tedavi non-invasif ventilasyon olarak isimlendirilmektedir. Böyle bir hastanın yakından izlenmesi, aletin kullanım zamanları ve sürelerinin tayini belirlenmelidir. Süreç içinde solunum yetersizliği non-invasif yöntemle kontrol edilemeyecek duruma gelebilir. O zaman trakeostomi yapılmalıdır.  Bazı ülkelerde trakeostomiden mümkün olduğğ kadar kaçınılmaktadır. Bu müdahale ile hastanın kolaylıkla “locked-in” durumuna girebileceği gerekçesi, bu çekingenliğe yol açmaktadır. Trakeostomili ALS hastaya bir önceki durumuna göre daha yakın bir ilgi ve bakım gerekir.

 

Beslenme ve Diyet Düzenlemesi

ALS hastasının beslenmesi çok önemlidir. Yutma güçlüğü gösteren hastada dikkat edilmesi gereken durumlar vardır. Salata, çiğ sebze, kuru bisküvi, sulu çorba, kuru gıdalar, sert gıdalar- ceviz, fındık gibi-, baharatlı yemekler, kılçıklı sebzelerden kaçınmalıdır. Beslenme sıklığını arttırıp miktarı azaltmak bir çare olabilir. İyi pişmiş sebze ve kesilmeye elverişli hale gelmiş et, koyu çorba, püre daha kolay yutulabilir. Su yerine gazozlu, gazlı içecekler tercih edilir, ya da suyun kıvamını koyulaştırıcı ek ajanlar suya karıştırılmalıdır.  Gıda cinsinin hastalık prognozunu etkilemesi söz konusu değildir, yine de proteinden zengin karbonhidratlı yiyecekler verilmelidir.

ALS sıklıkla bulber kasları tuttuğu için hastanın çiğnemesi, yutması bozulmakta, beslenemez duruma gelmekte ve hızla kilo kaybetmektedir. Bu durumda onu başka bir yoldan beslemek zorunluluğu ortaya çıkmaktadır. Bu;

1)      Nazogastrik tüp yolu ile yapılabilir, ancak bu uygulama uzun süreli olamaz

2)      En radikal çözüm PEG- perkütan endoskopik gastrostomidir. Yani endoskopi desteği ile karın duvarında yapılacak bir insizyonla bir tüp mideye yerleştirilir ve hasta bu yolla beslenir. ALS hastalarında sıklıkla bir zorunluluk olarak ortaya çıkmaktadır. Vital kapasite % 50’ye düşmeden önce yapılması tercih edilmelidir. PEG de elbette deneyimli eller tarafından yapılmalı ve hasta dikkatle izlenmelidir.

 

Fizyoterapi

Hasta bakımında fizyoterapistlerin rolü, günlük aktiviteyi değerlendirmek, mobiliteyi sağlamak gerekiyorsa bazı aletler kullanmak, tuvalet ve banyo ihtiyaçlarının giderilmesi için evde gerekli fiziki düzenlemeleri yapmaktır. Kontraktürleri önlemek üzere egzersiz programları yapmak, bunlara ek olarak solunum egzersizleri uygulamak, yürümeyi sağlamak için gerekiyorsa baston ve ortez aletleri kullanmak doğru olacaktır. ALS’li hastalara kas güçlendirici aktif fizyoterapi önerilmemektedir.

 

İletişim ve Konuşma

ALS hastası konuşamaz kendini ifade edemez hale gelebilir. Bu durumda onun iletişim sağlayabilmesi için uygulanacak çeşitli yöntemler vardır. En basiti harflerden oluşan bir tabloda bir ışıkla harf seçip kelimeler oluşturarak kendini ifade etmesidir. Tuşlara basılınca kelimeler çıkaran sesli konuşma aletleri bulunmaktadır. Bilgisayarı eğer eller güçsüzse göz hareketleri ile yöneterek, ekrandaki klavyeyi kullanıp mesaj verme olanağını sağlayan ileri teknoloji de mevcuttur.

 

Psikiyatrik Destek

Hastaların bir bölümünde kognitif bozukluklar, uyum zorlukları görülebilir,  anksiyete gelişebilir. Bu aşamada psikiyatr ve/veya psikolog desteği gerekebilir ve hastaya anti-depresan tedavi başlanabilir.  Öte yandan ağır bir hastanın bakımını yapan, onunla yaşayan aile bireylerinin de psikolojik desteğe gereksinimi olabilir.  Bazen bakım görevi bir günde 24 saate yaklaşabilir. Bunun ağır bir yük olduğu kuşku götürmez. Mental, fiziksel, psikolojik sorunlar yaratan bir durumdur. Bakım verenlerin hastaya büyük bir özveri ile bakarken stres içine girmeleri mümkündür. Gelişmiş ülkelerde gönüllülerden oluşan destek grupları önemli hizmetler vermektedir. Hastaları ziyaret ederek moral vermekte, bakıcılarına destek olup, sorunları ve çareleri paylaşmaktadırlar.

 

Palyatif Bakım

Hafifletici çare gibi ifade edilecek bu yaklaşımda tedavi edemediğimiz ALS hastalarında semptomları olabildiğince kontrol edebilmek, hastayı rahat ettirmek büyük önem taşımaktadır. Örneğin hastada kramplar rahatsız edici olabilir.  Bunun için karbamazepin, baklofen kullanılabilir.  Hastanın yakındığı fasikülasyonlara  beta blokerler,  karbamazepin, magnezyum  yararlı olabilir. Bazı hastalarda hipersalivasyon gelişir, atropin damlası ve amitriptilin ile kontrol altına alınabilir. Bazen botulinum toksini uygulamasına kadar gitmek gerekebilir.

Bütün bu şikayet ve semptomları yönetebilecek, terminal dönem bakımı konusunda uzmanlaşmış doktor ve hemşirelerin oluşturduğu ekiplere gereksinim vardır ve palyatif bakım da bir uzmanlık dalı haline gelmektedir. Kanserli hastalarla başlayan bu gelişme ALS gibi ağır seyreden, ölüme götüren hastalarda da uygulanmaktadır. Hastanın son dönemini olabildiğince acısız, ağrısız geçirebilmesi çok önemlidir. Bu uzman kişiler ağrı, anksiyete, solunum yetersizliği, uyku düzensizliği, salya akması, psikolojik bozukluklar gibi çeşitli semptomların kontrolü için gerekli olanları yapmaktadırlar. Terminal dönemde morfin solunum baskılaması yapsa da sıkça kullanılmaktadır. Ötenazi bu hastalar için gündemde olan bir sorundur. Ancak bugün için sadece Hollanda’ da yasal bir yöntem olarak kullanılmaktadır.

 

Öncelikli Direktifler (Advance Directives)

Bu da ALS bakımında çok ciddi bir şekilde ele alınan ama bizim çok yakın olmadığımız bir kavramdır. Peşin ya da öncelikli direktifler olarak tercüme edebiliriz. Hastanın ilerleyen hastalığının, güçsüzlüğünün ileri bir aşamasında isteklerini ifade edemeyecek bir duruma geldiğinde bu döneme ait istediklerini ve reddettiklerini yazılı olarak belirtmesi anlamına gelmektedir. Hasta tedavilerin bazılarını reddedebilir ancak tıbbi ve  bilimsel  olmayan bir tedavi isteme hakkı yoktur.

Bilinci kapandığı zaman uygulanacak temel bakım tedbirlerini (ısıtma, beslenme ) reddedemez ya da ölümü çabuklaştıracak ilaç isteyemez. Spesifik bir tedavi isteğinde bulunamaz, ancak örneğin, trakeostomi istemediğini söyleyebilir. Hastanın peşin (öncelikli) direktif belgeleri imzalayabilmesi için mental kapasitesinin yeterli ve 18 yaşından büyük olması gerekmektedir. Hasta fikrini değiştirebilmekte ve imzaladığı belgeyi yeniden düzenleyebilmektedir.

 

Alternatif  Tedavi

Bilimsel, konvansiyonel tedavilerin dışındaki tedavi girişimleri bu adla anılmaktadır. Doğal çareler, bazı otlar, bitkisel tedaviler güvenli olmayabilir. Bir hekimin görevi sadece olumlu etkisi bilimsel yöntemlerle ispatlanmış olan ilaçları kullanmaktır. Bu tür kanıtların bulunmadığı maddeleri, otları “alternatif tedavi” adı altında kullanmak doğru olamaz. Bilimsel mantığı kullanamayan ve bir umut ihtiyacı içinde olan hastalar bu tedavileri kolaylıkla benimseyebilirler.

Yazık ki böyle bilim dışı öneri ve uygulamalar yurdumuzda oldukça yaygındır ve neredeyse denetimsizdir. Yine yararlı olduklarına dair hiç bir kanıt bulunmayan refleksoloji, bioenerji, homeopati, magnetik yatak, akupunktur gibi tedaviler geniş bir uygulama alanı bulmakta ve bazı hekimlerce kullanılmaktadır. Bir hastalıkta bir ilacın etkinliği çok defa yıllar süren çalışma, araştırma ve denemelerle ortaya çıkabilir. Bir ilacın güvenilirliği ve etkinliği  hayvan deneylerinden sonra yeterli sayıdaki hasta grupları ile yapılan çift kör randomize, kontrollü çalışmalar sonunda saptanabilir. Bu ciddi hastalık için tedavi çalışmaları aralıksız sürmekle birlikte, günümüzde uygulanacak  en doğru yöntem  hastalar için mümkün olan en iyi bakım olanaklarını yaratabilmek ve yaşam kalitesini yükseltmektir.

KAYNAKLAR
1. Leigh PN. Amyotrophic Lateral Sclerosis.  İçinde: Eisen AA, Shaw P (Eds). Motor Neuron Disorders and Related Diseases. Handbook of Neurology Vol 82.Amsterdam, Elsevier 2007: 249-278
2. Brown R, Swash M,  Psinelli P (Eds). Amyotrophic Lateral Sclerosis. 2nd Ed. London, Informa-healthcare, 2006

3.https://www.uptodate.com/contents/search-ALS. Disease-modifying treatment of amyotrophic lateral sclerosis

    Nestor Galvez-Jimenez, Namita A Goyal, Merit E Cudkowicz. Şubat 21, 2020.

Leave a reply